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中国药企如何研发“重磅炸弹”药物

新药的本质是个商业科学,其研发受到健康需求和市场需求的双重驱动脱离了商业原则的新药只能够是一种昂贵的无效劳动,没有临床需要的新药就没有商业价值,没有商业基础的科学泡沫一定会破灭。

新药开发被视为国家医药工业的经济与技术实力的体现,开发出“重磅炸弹”级的新药更是不少制药公司梦寐以求的目标,同时也是医药行业经济增长的重要推动力。“重磅炸弹”药物(blockbuster drugs)是指超大市场规模的药品,一般指年销售额达 10 亿美元以上的品种,其内涵不断地发生着变化,在 20 世纪 80 年代以“治疗型”药物为主,90 年代则是改善患者生命质量的药物逐渐占据优势,进入 21 世纪则以提高人们生命/生活质量的新药为主导,主要特点是针对常见病和多发病、具有专利保护、适应人群广泛,占据国际主流药品市场。

1.畅销药的走势将影响制药巨头的未来

一个制药企业,依靠数个畅销药品种就可能完成公司销售额的绝大部分。根据Evaluate Pharma的预测,2017-2022年的全球处方药市场将以6.5%的复合年均增长率扩容,到2022年达到10600亿美元。今后几年处方药市场增长的动力将主要来自肿瘤免疫药物,如Opdivo与Keytruda,到2022年这两只产品将分列畅销药物榜的三、四名。在榜首之争上,尽管艾伯维(AbbVie)的修美乐(Humira)已经有多家厂商针对其开发生物类似药,但据预测,该药在2022年仍将凭借159亿美元的销售额保住自己的最畅销药物地位。同时,2022年诺华的处方药销售收入为498亿美元,辉瑞(Pfizer)为497亿美元,罗氏为496亿美元。不过,一旦生物类似药带来的冲击强于预期,这份药企排名榜单就会发生变化。

1. 2022年全球畅销药物Top 10

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2.1 药品优效是“重磅炸弹”药物产生的基础

“重磅炸弹”药物能够畅销的首要条件针对某一疾病具有良好的治疗作用且副作用小,能够得到处方医生和患者的认可,是治疗某一疾病的标准治疗药物。如立普妥(阿托伐他汀钙)上市之前,已经有舒降之(辛伐他汀)等数个品种上市,但由于立普妥在临床试验阶段就表现出了巨大优势,10 mg 立普妥与80 mg 初始剂量舒降之具有同等的效果,而且临床风险更小。不仅能够降低低密度脂蛋白或“坏”胆固醇,还能显著减少心脏病患者致命性心脏病的发作,冠心病患者接受立普妥 80 mg 治疗,可以预防1 /6 的心脏事件、卒中和心血管问题。2004年,立普妥成为全球首个销售额突破百亿美元的药物,在专利保护期内成为医药史上首个销售额超千亿美元的药物。

2.2 科技创新是“重磅炸弹”药物研制的核心 

著名跨国制药企业研发实力雄厚,每年都投入占销售额 17% 左右的资金进行研发,聚集了一大批有实力的新药研究与开发人才,成为开展新药创新研究的重要保障。正因为有一大批创新性领军人才,在不断从事新药研发和各项探索性工作,才能培育出“重磅炸弹”药物。他们的创新性高,通常为原创性产品,新的化学实体,具有新颖的作用靶点或作用机制,在治疗某一疾病方面具有里程碑式的发展和进步。一个或一批重要靶点的发现和确认产生一批“重磅炸弹”药物。20 世纪头孢类药物、替丁类药物、普利类药物、沙坦类药物、拉唑类药物、他汀类药物,到 21 世纪替尼类药物、治疗性抗体药物等,均是由不同时期医学基础研究深入和新靶点、新机制的阐明所带动的药物发现的重大突破。史克公司研发全球第一个 H2受体拮抗剂泰胃美(西咪替丁),抑制胃酸分泌,是治疗胃溃疡疾病的一个划时代进步,从而推动了相同机制的一批药物成为“重磅炸弹”药物。

2.3 后续研究是“重磅炸弹”药物成熟的重要保障

“重磅炸弹”药物的成功还在于其上市后不断进行的后续研究,进行临床对比试验、新适应症的开发、联合用药的研究等,进一步拓展其市场容量和规避风险的能力。立普妥能赢得市场的高度认可,还因为它做了相当多的 FDA 现在要求的临床比较研究,而竞争对手没有这样的数据,非常被动地看着市场逐渐被竞争对手占领。2007 年,在上市 10 年后,美国 FDA 批准阿托伐他汀新增用于非致命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛等 5 个适应症,从而巩固了其在高脂血症治疗药物市场中的地位。

2.4 市场培育是“重磅炸弹”药物发展的基本条件

如果将重磅药比喻为翱翔药物世界的飞机,完成药物的研发和审批只是搭建了飞机的主体,市场营销才是让它飞得又高又快的引擎。“重磅炸弹”药物因具有很大的创新性,一开始上市时,广大处方医生和患者并不认知,这就需要制定正确的市场营销策略迅速打开市场,逐渐被医生和患者接受。各大国际制药公司均具有专业的营销团队及网络,针对不同国家制定本土化营销策略,确保产品在全球的市场占有率。如立普妥的商业成功,除了药物本身疗效肯定之外,还得益于辉瑞探索的新营销策略,培训上千人的营销队伍,通过降价、巨额广告并与美国心脏协会联合发起了降胆固醇公众健康运动,鼓励患者用药。

2.5 专利保护是“重磅炸弹”药物垄断的关键

为了确保“重磅炸弹”药物获得市场垄断,需要延长知识产权的保护,维护创新产品的生命周期,派生诸如工艺、制剂晶型等专利。“立普妥”在专利期内取得1250亿美元的销售额,辉瑞公司根据欧盟的法律规定,开展了儿童临床试验并增加了儿科适应证,延长了立普妥在欧盟大多数国家 6个月的专利保护期。同时,辉瑞还利用立普妥在药物制剂、制备工艺、配方、用途等专利来延长其专利保护期,阻碍潜在的仿制药竞争者进入市场

此外,在重榜药不断走出专利保护的压力下,大型制药公司为了维持高额的收益,在庞大研发经费的支持下,建立了相当数量的新药储备库,通过流水线式的研发体系使不同研发阶段的药物数维持在一定水平。例如,辉瑞公司目前在1期临床研究到注册阶段的药物就有87种,默沙东的1期临床到注册的研发链上也有37种新药,这些新药通过注册后,将尽快补充到公司的产品目录中,替代专利过期重磅药的位置。

3.药物创新千头万绪,中国药企该从何着手

这是一个迅速变化的世界,传统的新药模式越来越受到巨大挑战。如果看不到未来的趋势,恪守已经淘汰的新药模式,对于新药“三高一长”的特点来说,无疑是刻舟求剑,缘木求鱼。

 总结起来,新药研发大概有三种模式:首创新药模式,也就是所谓的First-in-class模式;快速跟踪性新药模式,获得的是Me-too、Me-better、Best-in-class类的药物;还有一种Me-only的模式,可以理解为针对临床未满足需求的一种独有的新药模式。首创新药模式对制药企业而言要求高,多数的立项基于基础科学的进步,该模式竞争力强,但是经验不足、实力不济的企业很容易被大药厂 Me-too。

对于快速跟踪性新药模式而言,均是属于针对首创新药的跟踪性新药研究,只是在首创新药的夹缝中艰难寻求生存空间,Best-in-class 是可遇不可求的黑天鹅事件,只有首创新药存在重大缺陷无法满足临床基本需求的时候,实力强的公司才有机会找到。如何将一个只有科学家才能看得懂的复杂分子变成能够每年带来亿美元收人的“重磅炸弹”?事实证明这绝不是一个轻松的过程。

3.1 中国新药现状

本土制药企业做新药起步较晚,有成绩也有挑战,但总体来说挑战更多,诸如低水平重复、盲目立项、强行境外申报和缺失平台等问题急需改变。另外,科学和商业一直无法很好地融合。很多新药公司的新药团队都是有研发背景的科学家,但没有任何的经营经验,甚至没有临床经验。同时,对新药研发缺乏经验,做新药研发,却看不到Me-too的风险所在,认为只要花上时间和费用,总可以找到Me-better的新药,殊不知时间才是新药价值的最大因素。

新药研发在中国还存在一种情况,是引进一个国外公司放弃的项目在中国开发。国外公司放弃某个项目并不仅仅因为公司策略调整,大药厂积累了多年的新药经验,不太可能放弃有价值的项目。多数国外药厂在中国的研发和销售团队已经非常强大,他们也非常重视中国市场的机会,好的项目不应该会交给中国公司来开发和销售。即使遇到国外小公司的国际合作项目也未必没有能力,因为后期的临床开发是一件非常有挑战性的事情。很多企业寄希望于通过国际合作得到有价值的新药,如果自身没有相适应的基础来支持后期开发,其可行性有待考量

3.2 研发立项是新药研发过程的头等大事[2]

错误的立项会导致南辕北辙,造成没有必要的浪费。新药研发不可以强求,越是早期发现问题,及时终止有问题的项目,后期的损失就越小。新药研发立项中有三个要素非常重要,首先是选择适合的专注研究领域;其次是打造独有的技术平台;另外还需要有合格的新药管理领导人。

要紧紧盯住临床未满足的需求,找到切实解除患者痛苦的新药,这样的方式就会被社会认可而获得好的效益。但选择适合自身的领域并非易事,至少要避免进入没有机会的领域。比如糖尿病、心脑血管、肿瘤、CNS等,不属于中国公司的常规开发领域。但可以采取“做小池塘里面大鱼”的策略,针对中国临床需求的差异,来研究适合中国临床需求的新药。

新药没有现成的机会,需要深入的探索,只有形成独有技术平台,才有可能得到有竞争力的新药。打造核心技术平台的过程就是加固竞争屏障的过程,就类似护城河越宽,竞争力就越强,形成国际化新药的机会就越多,这可以称为“新药的护城河原则”。

千军易得,一将难求。很多海归没有经历新药研发的全过程,没有决策的经验,把新药简单化的做法是中国目前的普遍现象。新药团队的领导人必须有充足的商业竞争经验,同时熟知新药研究和开发过程中运作的各个环节,有效整合各种新药资源,才可以胜任新药团队的领导工作。最核心的是,新药团队的领导人有其独到的新药理念来发现未来新药的价值。因为没有一个固定的新药模式可以复制,获得一个有巨大市场价值的新药没有现成路径可以遵循。

3.3 me-better/me-new 道路——效仿-追赶-超越可能更适合我国国情

在 me-better类新药研发的创新活动中,主要特征和成功与否的关键是如何运用一些公知、成熟的理论和技术,规避已有的专利保护去发明发现比母体新药更具治疗优势的新物质,从而形成专利新药。Zantac(商品名“善卫得”,通用名“雷尼替丁”),即泰胃美(西咪替丁)的 me-better,是上世纪 90 年代初全球最畅销的处方药。葛兰素凭借这个产品,从一个相对弱势的欧洲药企一下跃居全球前三强,投资收益(ROI)从 1981年的 16.5%增加到 1989 年的 30%。善卫得的后来居上与药品的精心设计开发、优异的临床试验数据和上市后一系列专业操作及促销手段的有效执行有关。它的成功提示我们,me-better 产品只要有更好的临床数据,也将大有可为。

  在新药研发的 me-new类创新活动中,一是以大量的重大科研成果为基础,如以发现新的病因学机制建立的新药筛选模型,以及发现已有新药的新适应证或新给药途径;二是以独特的资源优势为基础,应用已有的筛选模型发现全新结构的新药或先导化合物。比如说,已经广泛使用的抗早老性痴呆新药石杉碱甲,其衍生物希普林的疗效更明显,持续时间更长,毒性更低,现已在法国等国家的 35家医院进行 Ⅱ期临床试验,并且进展顺利,疗效、持续时间和毒性等综合指标明显优于国际上近年来开发的同类药物,成为我国首创、扬名国际的新药指日可待。事实上,我国自主研发的几个创新药物大都来自于中草药。因此,我国的中草药资源是发掘me-new类新药的宝库。

相对于全新作用机制和全新化合物结构的新药研发,me-better/me-new类创新活动可能是目前我国新药研发的主要途径,这也是世界众多制药企业研发新药的主要途径,且这些 me-better/me-new类新药都具有“后来居上”的不俗表现。效仿、赶超的目标对象应该是“明日之星”,即潜在的重磅炸弹药物。从研发的角度看,找到能在临床上比首创药物更好的跟进药物的难度远超过想象,其风险比first-in-class一点不小。如果有能力看出首创药物的漏洞,并能找到弥补这些漏洞的优化、评价手段和临床开发办法,敢于投入巨资扩大目标机理的临床用途,那么me-better无疑可以是很有效的研发策略。因为原创公司并非无所不能、面面俱到,往往出于很多原因没有及时推出升级换代的产品,这就为其他公司跟进提供了机会。比如辉瑞的Sildenafil 作为首创药物,就被礼来搞了个长效的Tadalafil,给药便利性有改善;辉瑞的Sunitinib,被上海卡南吉跟进搞了个CM082(X-82),据称临床I期做下来毒副作用轻微,还扩大了适应症,申报了湿性AMD的临床试验,有可能成为Sunitinib 的改进版药物。在感染性疾病领域,由于不断出现耐药的病原微生物,也就不断有克服耐药的新一代产品问世。像头孢类和喹诺酮类抗生素都衍生成大类药物了,还有HIV逆转录酶,流感病毒神经氨酸酶等靶点都有不少药物上市,原研公司并不能垄断一切。我国自主研发的 2个半合成抗生素新药依替米星和硫脒头孢也是比较成功的me better案例。前者是氨基糖苷类抗生素庆大霉素C1a的衍生物,后者是β2 内酰胺类抗生素头孢菌素类的衍生物,这 2种结构类别的抗生素通过结构修饰得到的衍生物对某些耐药菌和肠球菌的感染具有更好的疗效。尽管这 2个新药的化合物专利已经无法申请,但其组合物专利和制备工艺专利等还是具有较好的保护作用。因此,受让这 2个新药生产技术的企业,由于在相当时间内避免了重复生产而获得了较好的经济效益。此外,还须了解该实验性药物相对于现有药物的优势,对研究开发中药物将来的销售状况作预测需要掌握分寸。

3.4 发挥中医药优势

中医药注重整体、标本兼治、调节机体平衡等辩证治疗思路,越来越受到国际社会重视。而且日、韩和欧美等非主流中药国家,在国际植物药市场上以正宗自居,大出风头,近十年来发达国家在我国大量申请的中药提取物专利可见一斑,我们必须加强中药创新药物的发现与研发。

开发中药主要有新药创新和二次开发两个方向,相比于新药创新,名优中成药的二次开发显然是一个更有效率的办法。随着时代发展,生活节奏加快,患者疾病谱的变化等种种原因,某些名优中成药已经或将来不能满足临床需求,而被逐渐舍弃,但是通过对这些品种进行二次开发,可以形成疗效更好、毒副反应更低、临床用药更方便的产品,从而使这些品种的市场生命力长盛不衰。通过二次开发,提高疗效、改善顺应性、扩大应用范围,建立有效的质量标准。如古方苏合香丸原方由苏合香、麝香、安息香等 15 味药组成,其成药为大蜜丸。后来针对冠心病、心绞痛及心肌梗死药理模型进行现代药理实验,并进行处方精简,改成冠心苏合香丸,仅有 5 味药,在此基础上再进行筛选优化,最后仅取 2 味药制成苏冰滴丸,改制成的新的组方既保持原方治疗寒凝气滞血瘀证之心痛与胸闷憋气的疗效,又可快速起效,其不仅药理明晰,生产工艺规范,质量可控,起到了速效的作用。

中药大品种是中医药发展的“牛鼻子”。中药大品种是指高技术含量、高知名度、高销售额、特别携带方便、服用方便、有特效、特色以及临床效果中西医都认可的中药品种,总结为“三高四特”和共识疗效的特点。中药大品种培育应强调“技术提升、药物政策和市场营销”的整体互动,打造“科技研发—门槛准入—市场营销”为一体的生态系统。白云山中一药业老一辈研发人员用中西医结合的理念,以玉泉散和消渴方两剂古方为基础进行加减,再融合西药成分,造就了消渴丸的诞生。消渴丸兼顾中西医所长、标本兼治,比‘头痛医头、脚痛医脚’的西医单一疗法更全面、更有效,综合防治糖尿病并发症的发生与发展。自1981年上市至今,连续十几年在糖尿病中成药市场份额排名第一。为保证消渴丸卓越的质量,白云山中一药业在内蒙古建立全国首家黄芪GAP基地,就连灌溉水也是来自地下60米深的水源,确保出产黄芪的品质。2007年9月,中一药业与国内领先的CRO公司--博济医药合作进行消渴丸的上市后再评价研究,在博济医药项目组的帮助下,成功用西医方法来论证中医证候,相关文章被美国专业核心期刊《PLOS ONE》所收载。

3.5 做好学术界、临床机构和产业界的有机结合

从长远来看,如果希望获得更多的重磅药,中国公司还须从研发的源头抓起。基础研究成果是新药研发的最基本条件,加强与大学等研究机构的合作,获得最新的研究成果,同时使自身的知识和技术得到更新,帮助开发出更为有效的研发方式。组织跨企业技术战略联盟,加强制药企业间及与优秀CRO 公司(如博济医药等)的合作,共担研发风险,从而提高研发成功率,节省开支、缩短研发周期,实现快速上市,并能共享成果收益。通过走战略联盟之路,借助联盟伙伴之长,补己之短,从而达到提升企业竞争能力的目的。

3.6 积极开展投资并购活动,不断扩充产品链,加速全球化

克服零散,形成规模经济,摆脱弱小的地位。跨国制药企业向来有通过发起并购获得中小型科技型公司的专利成果的传统,拥有重磅药的企业往往成为更大企业的收购目标。2009年,辉瑞公司斥资亿美元并购惠氏,不仅得到了恩利等几种重磅药,更获得了惠氏的生物药物研发和生产平台;罗氏收购基因泰克,成就了抗肿瘤和生物制药全球第一的地位;默沙东同样花巨资收购先灵葆雅,获得后者在心血管、呼吸系统和抗肿瘤等领域的战略地位。这些大的并购,短时间内让产品链短缺的大公司有了销售的替代产品。

4.结语

“重磅炸弹”药物将是建立世界制药业新秩序的风向标,中国是一向以能集中力量办大事而自豪的国家,而属于自己的创新药却少之又少。外国制药企业仅凭少数“重磅炸弹”级药物,就占据了我国医药市场的半壁江山。中国制药企业必须实施技术模仿创新战略,重视企业核心竞争力的改进。我们不能被跨国药企卡住脖子,早日突破技术和法律政策方面的障碍,诞生更多重磅炸弹药物,让国人吃上符合国际水准的好药,是中国政府和制药企业光荣的任务。

参考文献

[1]苏月,关镇和,耿向楠,等.“重磅炸弹”药物对全球药物研发趋势的影响[J].中国新药杂志,2014,23(12):1355-1356.

[2]张荐辕.新药研发三定律[N].E药脸谱网,2015.

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